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遗传多样性重组近交系BXD小鼠
简介
BXD重组近交系小鼠(Recombinant Inbred,RI)是由雌性C57BL/6J(B6)和雄性DBA/2J(D2)两个近交系小鼠杂交,经过F2代后代再进行至少20代以上的兄弟姐妹交配培育而成。目前,BXD群体目前有150多个品系,是世界上规模最大、遗传资料最为详尽的哺乳动物遗传参考群体资源。
BXD小鼠拥有大约600万个常见的DNA变异,包括单核苷酸多态性(SNPs)、插入缺失(Indels)、简单重复序列(STRs)以及结构变异(SVs)等。BXD小鼠的主要特点包括:(1) 高度的遗传多样性:BXD品系展示了丰富的遗传变异,这些变异与人类种群中观察到的基因变异相似,可用于研究遗传易感性和复杂疾病。(2) 广泛的表型多样性:BXD小鼠群体适用于多种复杂生物学问题的研究。(3) 遗传背景的稳定性:这些小鼠群体经过严格的近交培育,保证了其遗传背景的长期稳定,适合长期研究和可重复性实验。(4) 丰富的基因型和表型数据:目前,150多个BXD品系已完成全基因组测序,鉴定出了约600万的SNP变异。此外,收集了超过10,000种不同表型数据。(5) 全面的组学数据:从BXD群体中已经产生了超过100套的转录组数据、多个蛋白质组和代谢组数据。这些数据涵盖了几乎所有主要器官,极大地推动了系统生物学研究,特别是在遗传学、疾病机制探索以及精准医学领域中。
中日友好医院于2022年从美国田纳西大学引进了98个BXD小鼠品系,成为目前中国唯一被授权使用BXD小鼠的单位。目前中日友好医院团队已经将BXD小鼠广泛运用于精准用药评价、衰老机制研究、代谢性疾病及糖尿病肾病等多领域的研究。通过整合BXD小鼠的基因组、表型及生理病理数据,研究人员能够发现与精准用药、和疾病相关的关键基因和信号通路,从而为这些疾病的药物靶点发现、发病机制研究以及精准用药提供了重要的科学线索。
BXD公共数据库
美国田纳西大学健康科学中心的Robert W. Williams和陆璐教授的研究团队基于BXD小鼠的研究,开发了GeneNetwork网站(https://genenetwork.org/)。该平台整合了BXD小鼠的基因型、表型以及多组学数据,研究者可以方便地访问、分析和定位特定基因和功能。这些特点使得BXD群体成为探索复杂生物学问题、疾病机制研究、药物靶点发现以及精准医学应用中的强大平台。
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应用成果
广泛的遗传变异
具有600万个遗传变异,类似人类群体中的遗传多样性,研究结果与人类更具相关性和可转化性。能够捕捉广泛遗传变异,提供了对药物反应的更全面理解。
多样化的表型数据
超过 10,000 个已记录的表型,可对药物效果进行详细分析。
系统的组学数据
转录组学、蛋白质组学和代谢组学数据可用于系统生物学研究,整合多组学数据,进行网络分析,识别药物反应中的关键调控接点或通路。提供对药物作用和分子机制的全面理解。
结果的可重复性和可靠性
每个 BXD 品系都是稳定的重组近交系,确保在不同研究中的一致性和可重复性。
自然发生的疾病模型
一些 BXD 品系天生具有类似人类的疾病或类似人类疾病的病理变化过程,如青光眼、听力障碍、肥胖、骨质疏松等,为研究疾病机制和药物效果提供了更准确的动物模型。自然发生的基因敲除和疾病模型减少了对新建转基因模型的需求,符合伦理研究实践。
自然发生的基因敲除模型
许多错义变异可以导致功能性基因敲除,提供了丰富的自然基因敲除模型,用于研究基因功能、药物疗效并验证通过遗传学研究发现的潜在药物靶点。利用已具有充分疾病表型或病理变化的品系,相比于新模型的构建节省了大量时间和资源。
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关于合作
未来我们将期待与多团队合作,推动BXD小鼠用于疾病机制研究、药物靶点的发现、捕捉药物试验中的广泛反应、识别影响药物反应差异的遗传位点、开发直接筛选药效的自然疾病动物模型、开发药物靶点验证的自然基因敲除动物模型、生成疾病动物模型等工作,着重解决创新药研发平台中缺乏“一群鼠”去桥接“一群人”的卡脖子问题,为创新药成功研发奠定创新的平台。
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宫丽丽,gonglili@126.com,13810771541
张浩军,zhhj529@163.com,13811305468