科研成果
我国大规模肺栓塞注册登记研究（CURES）数据发表，填补全球领域中国乃至亚洲数据的空白！
导读 由王辰院士与翟振国教授团队领衔的我国肺栓塞注册登记研究(CURES)数据于2021年5月在欧洲呼吸病杂志(European respiratory Journal, ERJ)在线发表(我院临研所王丁一、雷洁萍参与本文撰写)。本研究基于中国肺血栓栓塞症注册登记研究(China pUlmonary thromboembolism REgistry Study，CURES)，首次系统、全面地分析了根据肺栓塞(Pulmonary embolism, PE)患者血流动力学状态、sPESI评分进行危险分层，不同初始治疗方案和住院期间死亡率的变化趋势。填补了全球肺栓塞领域中国乃至亚洲数据的空白。 主要结论 1. 报道了在真实世界的临床环境下，我国急性PE住院患者危险分层和临床诊疗现状。在7438名急性PE住院患者中，高危(血流动力学障碍)、中危(sPESI≥1分)、低危(sPESI=0分)患者所占的比例分别为4.2%、67.1%和28.7%。CTPA是最为常用的诊断方式(87.6%)，抗凝是最为常用的初始治疗手段(83.7%)。 2. 分析了急性PE住院患者死亡率的下降以及临床治疗策略演变的影响。2009至2015年，经年龄和性别调整后的住院期间全因死亡率呈显著下降趋势(由3.1%降至1.3%);同时发现接受初始溶栓治疗的患者比例也显著下降(由14.8%降至5.0%)。住院期间死亡率下降与初始治疗方案的变化趋势一致，提示危险分层指导下的治疗策略选择的重要意义。 3. 揭示了与急性PE患者住院期间全因死亡的相关危险因素，包括高龄、合并肿瘤、心血管和呼吸系统疾病、肾功能不全等。对血流动力学障碍和血流动力学稳定患者的死亡率及相关危险因素进行多因素回归分析，发现两组患者住院期间全因死亡相关的危险因素均包括恶性肿瘤、高龄和肾功能不全。 主要亮点 1. 本研究是继欧美RIETE研究和VTE- Garfield研究之后PE领域最大规模的注册登记研究之一，填补了中国乃至亚洲在肺栓塞诊治与管理方面的数据空白。 2. CURES作为一项持续进行中的注册登记研究，未来将针对不同危险分层患者的长期预后，不同亚组患者人群的临床特征、诊疗和预后等做进一步的分析。前期工作的开展与研究的发表为后续深入的研究奠定了良好的基础。 3. CURES作为全球PE领域大规模临床研究数据的重要组成部分之一，本研究的发表使全球PE疾病负担及诊疗策略对比研究(欧美人群与亚裔人群)成为可能，为PE相关诊疗指南的推广及规范临床实践提供了重要的循证医学证据。 文章解读 急性肺栓塞住院患者危险分层、临床诊治和死亡率变迁 ——来自中国肺血栓栓塞症注册登记研究(China pUlmonary thromboembolism REgistry Study，CURES)的分析结果 研究背景 肺血栓栓塞症(简称“肺栓塞”，Pulmonary embolism, PE)住院期间死亡率高，是全球重大健康问题之一。PE是继急性心梗和卒中后排第三位的致死性血管性疾病。在临床诊疗中，正确的危险分层及其指导下的合理诊断和治疗可降低PE导致的死亡。 大量研究证实危险分层指导的治疗方案对急性PE的临床价值，能够改变临床实践，相应的推荐意见已经写入欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会(European Society of Cardiology/European Respiratory Society, ESC/ERS)发表的系列PE诊疗指南。PE严重程度评分(Pulmonary embolism severity index, PESI)和简化的PE严重程度评分(Simplified PESI, sPESI)已被广泛证实对于急性PE患者危险分层的有效性，并被ESC/ERS指南推荐。近年来，欧洲和北美的研究对临床诊疗指南和更精确诊断手段的应用，对于患者的预后影响进行了分析，发现了死亡率的逐渐下降。亚洲国家，包括中国在内的研究，也发现了PE死亡率逐年下降的趋势。导致这一下降趋势的可能原因包括指南推荐中合理危险分层指导的诊断和治疗方案的正确实施等。 近年来，亚洲国家PE的发病率(或诊断率)呈上升趋势，可能与诊断手段的灵敏度提高相关。前期有小规模研究报道了ESC/ERS指南在中国的应用情况，包括基于血流动力学状态和sPESI评分进行危险分层，进而指导临床诊治。 本研究对中国肺血栓栓塞症注册登记研究(China pUlmonary thromboembolism REgistry Study，CURES)中的急性PE住院患者进行了系统的分析，探讨了住院期间PE的危险分层、诊治方案及死亡率的变化趋势。 主要研究结果 1. 人口学指标、临床特征和危险分层 2009年1月至2015年12月，共7438名急性PE住院患者纳入分析。其中310人(4.2%)存在血流动力学障碍(高危)，4991人(67.1%)为中危(sPESI≥1)，2137人(28.7%)为低危(sPESI = 0，图1)。4991名中危患者中，3346人(67.0%)存在超声心动或CTPA提示的右心功能不全，589人(11.8%)年龄大于80岁，其中63人(1.3%)不存在sPESI评分中的其他危险因素。 全部患者的中位年龄为63岁(四分位间距：51.7-72.9)，53.0%为男性。研究期间，患者中位年龄由61.3岁增加至64.7岁，男性比例由57.0%下降至49.0%(未调整的趋势P均小于0.0001)。 2009至2015年，血流动力学不稳定的高危患者比例从3.9%降至3.6%，血流动力学稳定的患者比例从96.1%上升至96.4%(未调整的趋势P = 0.0085，图1A)。在血流动力学稳定的患者中，中危患者(sPESI≥1)比例略上升，低危患者(sPESI = 0)比例略有下降(未调整的趋势P = 0.0151，图1B)。 图1 A. 2009至2015年，血流动力学障碍和血流动力学稳定PE住院患者比例及未调整的全因粗死亡率变化趋势 B. 2009至2015年，中危(sPESI≥1)和低危(sPESI = 0)PE住院患者比例及未调整的全因粗死亡率变化趋势 2. 诊断和治疗手段的变化趋势 本研究发现，目前CTPA在PE的诊断方面得到了广泛应用，使用率为87.6%。此外，7032名(94.5%)患者接受了D-二聚体定量检测，其中6111人(86.9%)结果为阳性。762(10.2%)和5775(77.6%)名患者分别接受了V/Q显像和经胸壁超声心动检查。2009至2015年，CTPA使用率由87.6%下降至84.1%(未调整的趋势P = 0.0074)，V/Q显像使用率由10.6%上升至11.5%(未调整的趋势P = 0.0018)，超声心动使用率变化不大(未调整的趋势P = 0.8840)。全部患者均接受了下肢CUS检查。 研究期间，绝大部分患者接受了初始抗凝治疗(使用率为83.7%)，9.3%的患者使用了初始溶栓治疗。2009至2015年，初始溶栓治疗率从14.8%降低至5.0%(未调整的趋势P < 0.0001)。在血流动力学不稳定和稳定的患者中，初始溶栓治疗率均逐年下降：在血流动力学不稳定的高危患者中，初始溶栓治疗率由52.9%降至33.3%(未调整的趋势P < 0.0001);在血流动力学稳定的中低危患者中，初始溶栓治疗率从13.3%降至4.0%(未调整的趋势P < 0.0001)。 初始抗凝治疗包括普通肝素、低分子肝素、华法林和直接口服抗凝药(Direct oral anticoagulants, DOACs)。低分子肝素和华法林仍是目前主要的初始抗凝治疗药物：2009至2015年，低分子肝素使用率从91.7%降至87.5%(未调整的趋势P < 0.0001);华法林由92.5%降至86.2%(未调整的趋势P < 0.0001)。相反，直接口服抗凝药(DOACs)的使用率由2.3%上升至7.2%(未调整的趋势P < 0.0001)。下腔静脉滤器(IVC)和介入治疗的使用率无明显变变化。 3. 不同危险分层患者住院死亡率变化趋势以及相关危险因素 共254名患者在住院期间发生死亡(全因粗死亡率3.4%)。高危(血流动力学不稳定)、中危(sPESI≥1)和低危(sPESI=0)患者在住院期间的全因粗死亡率分别为15.8%、3.8%和0.8%。所有患者、高危(血流动力学不稳定)、中危(sPESI≥1)和低危(sPESI=0)患者的PE相关粗死亡率分别为1.6%、11.3%、1.6%和0.2%(表1)，大出血粗发生率分别为2.2%、4.7%、2.3%和1.5%。 2009至2015年，所有患者中未调整的全因粗死亡率和经年龄、性别调整后的全因死亡率均显著下降(未调整的粗死亡率由4.7%降至2.2%，未调整的趋势P = 0.0002;调整后的死亡率由3.1%降至1.3%，调整的趋势P = 0.0003)。血流动力学不稳定的高危患者的调整后全因死亡率由16.6%降至7.7%，趋势变化无统计学意义(调整的趋势P = 0.7476)。血流动力学稳定的患者，调整后的全因死亡率由2.9%降至1.1%(调整的趋势P = 0.0001)。sPESI≥1的中危患者调整后的全因死亡率由4.1%降至1.7%(调整的趋势P = 0.0008)，sPESI = 0的低危患者调整后的全因死亡率由0.4%变为0.1%，趋势变化无统计学意义(调整的趋势P = 0.3013)。 中危患者(sPESI≥1)中，初始抗凝治疗率由78.7%上升至87.4%(未调整的趋势P = 0.0415)，接受初始抗凝治疗的患者全因粗死亡率由4.6%降至2.4%(未调整的趋势P = 0.0095)，接受初始溶栓治疗的患者全因粗死亡率变化无统计学意义(未调整的趋势P = 0.3628，图2)。低危患者(sPESI=0)中，初始抗凝治疗率由82.1%上升至90.7%(未调整的趋势P = 0.0415)，接受初始抗凝和溶栓治疗的患者全因粗死亡率变化均无统计学意义(未调整的趋势P分别为0.4683和0.4553，图2)。 图2 A. 2009至2015年，接受不同初始治疗方案的中危(sPESI≥1)PE患者比例及未调整的全因粗死亡率变化趋势 B. 2009至2015年，接受不同初始治疗方案的低危(sPESI=0)PE患者比例及未调整的全因粗死亡率变化趋势 对于经CTPA或超声心动提示有右心功能不全的中危患者(sPESI≥1)，未调整的全因和PE相关粗死亡率变化均无统计学意义(未调整的趋势P分别为0.1038和0.3886)。对于年龄80岁以上的中危患者(sPESI≥1)，未调整的全因和PE相关粗死亡率变化亦无统计学意义(未调整的趋势P分别为0.7874和0.1153)。 在血流动力学不稳定的高危患者中，初始溶栓治疗率由52.9%降至33.3%(未调整的趋势P = 0.1020)，但全因粗死亡率变化无统计学意义(未调整的趋势P = 0.9320)。 本研究发现，恶性肿瘤是全因死亡的最大危险因素(比值比：4.9，95% 置信区间：3.2-7.3)。此外，血小板减少、低氧血症、白细胞升高、Borg评分≥4、低体重、年龄大于80岁、肾功能不全、贫血、高脉搏频数、高呼吸频率、合并心血管疾病均与住院期间全因死亡显著相关。进一步分析发现，肿瘤、高龄和肾功能不全在血流动力学不稳定和稳定患者中，均为死亡的高危因素。 本研究的临床意义 本研究系统分析了在真实世界的临床情况下，2009至2015年中国PE住院患者的基于危险分层的临床诊疗以及住院期间转归的变化情况，揭示了患者全因死亡率和PE相关死亡率的显著下降趋势。本研究结果与欧洲和北美国家近期发表的研究数据接近。本研究发现的死亡率下降可能与PE相关诊疗指南的推广应用、基于指南选择恰当的诊断技术、准确的危险分层以及规范的治疗均有关系。由于PE仍是导致死亡和医疗资源消耗的重大疾病，我国仍需在提高预防意识、规范诊疗和管理方面继续努力。 1. 对PE患者进行准确的危险分层至关重要 对PE患者进行准确的危险分层是临床诊疗的重要内容，可以显著改善预后。血流动力学状态、sPESI评分、右心功能和心脏标志物是最常用于预测急性PE预后的指标，进而可指导临床医生的治疗方案，已得到多项临床研究的验证。既往我国关于PE危险分层，尤其是PESI/sPESI评分应用情况发表的论文有限，但实际上我国的PE相关诊疗指南早已接受并引用ESC/ERS指南以指导临床诊疗，并付诸临床实践。本研究发现PE患者住院期间全因死亡率和PE相关死亡率均呈下降趋势，为支持危险分层指导的临床诊疗提供了新的循证医学证据。 2. 诊断手段应用的规范性可能会影响到患者预后 更加准确的诊断手段的应用可能也是导致死亡率下降的重要原因。我国2009至2015年间，CTPA已在临床广泛用于PE的诊断(使用率超过80%)，可能因此检出更多病情较轻的患者。国际多中心注册登记RIETE研究报道，在欧洲CTPA的使用率从2002年的46.5%上升至2018年的91.7%，与我国同期数据接近。2000至2009年，美国急诊疑诊PE患者中CTPA的使用率也稳步上升。此外，在我国超声心动为使用率仅次于CTPA的诊断技术;V/Q显像为确诊PE的另一项手段，近年的使用也呈上升趋势，特别是在怀孕妇女、对造影剂过敏或肾功能不全患者中的应用。 3. 药物治疗方案的选择会显著影响临床结局 药物治疗方案的演变也是影响临床结局的重要因素。本研究发现初始抗凝治疗率逐年上升，同时初始溶栓治疗率逐年下降。自2008年ESC指南，初始溶栓治疗便不推荐用于非高危PE患者。国内指南也采纳了同样的推荐意见，并应用于临床实践。Meyer等发现溶栓治疗在中危患者中可避免血流动力学障碍的发生，但同时增加大出血和卒中的风险。Keller等报道，溶栓治疗可以降低血流动力学不稳定患者的住院期间死亡率，但对于血流动力学稳定的患者，溶栓治疗反而增加其死亡率。可见，对于不同危险分层的PE患者应采取不同的治疗方案，尤其是血流动力学稳定的患者应该慎重选择溶栓治疗。 此外，随着近年来直接口服抗凝药的推广应用，抗凝治疗的方案也随之变化。在本研究中，低分子肝素和华法林依然是最常用的抗凝药物，低分子肝素、普通肝素和华法林的使用率均呈下降趋势，DOACs的使用率呈上升趋势。DOACs使用率的上升可能与其可降低中低危患者疾病复发和出血的风险有关。不过，RIETE研究报道了欧洲国家在2001至2013年在药物治疗方面与本研究不同的变化趋势。未来需要对不同国家的数据进行更多的比对分析。 诸多因素与急性PE预后和转归相关，包括年龄、制动、合并症以及疾病严重程度等。本研究发现与PE患者住院期间全因死亡的相关危险因素包括：高龄、合并肿瘤、心血管和呼吸系统疾病、肾功能不全等，大部分因素与既往研究一致。 4. 现实世界研究的优势和特点 国内关于急性PE的多中心临床研究尚少，本研究基于全国大规模多中心注册登记研究，首次系统分析和报道根据PE患者血流动力学状态、sPESI评分进行危险分层，不同初始药物治疗方案和住院期间死亡率的变化趋势。与随机对照试验(Randomized clinical trial, RCT)相比，注册登记研究采用的真实世界数据具有更好的人群代表性，更能真实反映临床实践中的情况。 由于本研究对患者的危险分层为回溯性分析，无法确证其与诊疗以及住院期间转归情况变化的因果关系。本研究仅分析了住院期间的转归情况，没有对出院后以及长期预后进行讨论。CURES是一项持续进行的注册登记研究，后期将针对不同危险分层患者的长期预后等方面做进一步分析。未来计划与更多国家合作，比较国内外PE诊治现状，评估PE的全球疾病负担，希望可提出适用于亚洲国家的PE规范诊治指导意见。 研究结论 本研究利用我国大规模PE患者注册登记研究数据进行了临床特征、诊疗情况和住院期间转归的趋势分析，发现患者住院期间死亡率显著下降，初始诊疗方案同时也发生变化。这一结果提示合理危险分层指导下的临床诊疗可能与PE患者的预后存在相关性。 致谢： 本研究由国家呼吸中心、中日医院呼吸中心王辰院士、翟振国教授领衔，由首都医科大学附属北京朝阳医院(杨媛华教授)、北京医院(许小毛教授、方保民教授)、大连医科大学附属第一医院(季颖群教授、张中和教授)、四川大学华西医院(易群教授)、重庆医科大学附属第一医院(陈虹教授)、山西医科大学第一医院(胡晓芸教授)、中国医学科学院阜外医院、国家心血管病中心(柳志红教授)、河南科技大学第一附属医院(毛毅敏教授)、北京协和医院(施举红教授)等100家单位(参见列表)的近300余位专家合作完成。数据的分析与整理得到了中日医院呼吸中心临床研究和数据管理团队(吴司南、王丁一、雷洁萍等)鼎力支持。在此研究团队向付出努力所有专家表示诚挚的感谢。 感谢CURES研究参与单位所有研究者的辛勤付出 全文链接https://erj.ersjournals.com/content/early/2021/03/25/13993003.02963-2020.long 大连医科大学附属第一医院 首都医科大学附属北京朝阳医院 四川大学华西医院 重庆医科大学附属第一医院 北京医院 中国医学科学院阜外医院 吉林大学第二医院 河南科技大学第一附属医院 山西医科大学第一医院 中山大学附属第一医院 承德医学院附属医院 山东省立医院 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 天津医科大学总医院 海军军医大学附属长海医院 温州医学院附属第一医院 深圳市人民医院 空军军医大学西京医院 蚌埠医学院第一附属医院 深圳市第六人民医院（南山医院） 上海交通大学医学院附属瑞金医院 青岛大学附属医院 北部战区总医院 济宁医学院附属医院 福建医科大学附属第一医院 烟台市烟台山医院 哈尔滨医科大学附属第二医院 昆明医科大学第一附属医院 山东淄博市第一医院 南京鼓楼医院 东莞市人民医院 新疆医科大学第一附属医院 北京京煤集团总医院 首都医科大学附属北京潞河医院 新疆维吾尔自治区人民医院 中南大学湘雅医院 广州医科大学附属第一医院 北京协和医院 江阴市人民医院 河北医科大学第二医院 中国人民解放军总医院第六医学中心 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Zhai Z, Wang D, Lei J, Yang Y, Xu X, Ji Y, Yi Q, Chen H, Hu X, Liu Z, Mao Y, Zhang J, Shi J, Zhang Z, Wu S, Gao Q, Tao X, Xie W, Wan J, Zhang Y, Zhang S, Zhen K, Zhang Z, Fang B, Wang C; China pUlmonary thromboembolism REgistry Study (CURES) investigators. Trends in risk stratification, in-hospital managementmortality of patients with acute pulmonary embolism: an analysis from China pUlmonary thromboembolism REgistry Study (CURES). Eur Respir J. 2021 May 13:2002963. doi: 10.1183/13993003.02963-2020. Epub ahead of print. PMID: 33986031. 2. Lei J, Xu X, Ji Y, Yang Y, Yi Q, Chen H, Hu X, Liu Z, Mao Y, Zhang J, Shi J, Wang D, Zhang S, Zhang Z, Wu S, Gao Q, Tao X, Xie W, Wan J, Zhang Y, Zhang M, Shao X, Zhang Z, Fang B, Zhai Z, Wang C; China pUlmonary Thromboembolism REgistry Study (CURES) investigators. Rationaldesign of the China Pulmonary Thromboembolism Registry Study (CURES): A prospective multicenter registry. Int J Cardiol. 2020 Oct 1;316:242-248. doi: 10.1016/j.ijcard.2020.05.087. Epub 2020 Jun 6. PMID: 32522676. 以上内容转自《呼吸界》(https://mp.weixin.qq.com/s/BhD97uoo7vJuc5lO-en7Eg)
