科研成果
代华平教授团队合作北京生命科学研究所汤楠教授团队新发现:肺泡干细胞持续分泌的AREG是驱动肺纤维化持续进展的关键因素,为纤维化治疗提供新靶点
通讯员:耿菁、代华平 特发性肺纤维化(IdiopathicPulmonaryFibrosis,IPF)是一种进展迅速且致命的纤维化疾病,患者诊断后的中位生存时间仅为2-4年。现有的两个药物—吡非尼酮和尼达尼布,虽然能够减缓IPF疾病的进展,但并未显著改善患者的生存率。因此,IPF仍然是一个重大的健康挑战,迫切需要发现新的治疗靶点和开发新的治疗方法。 2024年8月2日,国家呼吸医学中代华平教授团队与北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院汤楠教授团队、普沐生物科技有限公司的研发团队合作,在CellStemCell在线发表了题为"SustainedAmphiregulinexpressioninintermediatealveolarstemcellsdrivesprogressivefibrosis"的研究论文。该研究揭示了损伤诱导的中间态肺泡干细胞及其表达的Amphiregulin(AREG)与特发性肺纤维化疾病的发生发展的密切相关,并通过中和抗体靶向AREG成功治疗动物模型的肺纤维化,证明了AREG是可用于治疗肺纤维化疾病的新靶点。这一发现不仅加深了对IPF病理机制的理解,还为开发肺纤维化的治疗方法提供了新策略。 本项研究发现: 1.中间态肺泡干细胞的分布与纤维化进展密切相关:伴随处于中间态的肺泡干细胞从边缘向中心比例升高,肺纤维化从边缘向中心不断进展。由于中间态的肺泡干细胞高表达多种促纤维化的基因,这也提示处于中间态的肺泡干细胞很可能通过分泌促纤维化的因子直接参与调控纤维化的发生; 2.AREG在中间态肺泡干细胞中特异性表达,并且随着中间态肺泡干细胞的增多和纤维化的加重,AREG蛋白表达量在肺组织和肺泡灌洗液中的也显著升高;而从肺泡干细胞中特异性敲除了Areg能够显著抑制肺纤维化的发生,降低肺组织的成纤维细胞的增殖和胶原蛋白沉积,并提高终点动物的生存率; 3.在IPF患者肺组织样本中,AREG在中间态肺泡干细胞中表达显著增加;对103名IPF患者的血清检测和分析发现,AREG在IPF患者的血清中的水平显著升高;血清AREG的水平与IPF病人的肺功能成显著的负相关,与IPF病人的GAP评分成显著的正相关。证明血清中AREG与IPF病人的疾病严重程度密切相关,是一种潜在的可用于IPF疾病诊断和监控进展的生物标记物; 4.使用中和抗体有效地阻断AREG,可以显著抑制小鼠肺纤维化的发生和发展,提高动物的生存率。这一发现突显了抗AREG抗体在减缓IPF进展方面的治疗潜力,提供了一种有前景的纤维化疾病治疗策略。 综上,本研究基于进展性肺纤维化动物模型和临床研究系统性地揭示了中间态肺泡干细胞及其表达的AREG在肺纤维化发生和发展中的关键作用,并发现了其表达水平与IPF疾病严重程度成正相关。这一发现不仅揭示了中间态的肺泡干细胞如何参与进行性肺纤维化的细胞和分子机制,加深了对IPF病理机制的理解,还为开发新的治疗方法提供了重要线索,让靶向肺泡干细胞中的AREG成为可能治疗IPF的一种新策略。此外,这一研究还为其他类型的纤维化疾病的研究提供了参考。靶向AREG在其他纤维化疾病中也具有潜在疗效。总之,本研究不仅对理解和治疗IPF具有重要意义,还可能对更广泛的纤维化疾病研究和治疗提供了新思路。 基于上述发现,普沐生物科技有限公司的研发团队开发了全球首创靶向AREG的单克隆抗体PMG1015。该药物旨在通过阻断AREG介导的EGFR信号传导,从而减缓或阻止IPF的进展。PMG1015于2023年被美国食品药品监督管理局授予“孤儿药资格认定”,并在澳洲和中国均已完成Ia期临床试验。在已完成的Ia期临床试验中,PMG1015均显示出了优秀的药物安全性和耐受性。目前PMG1015正在开展针对IPF患者的1b期临床研究。 本项研究是一个针对临床特发性肺纤维化的发生机制认识不清、诊断难、治疗难的关键问题,实验医学研究团队、临床研究团队与药物开发团队密切合作的典范。正如研究主创人员北京生命科学研究所、普沐生物创始人汤楠博士表示:“本项关于靶点的研究是在普沐生物科技有限公司科研团队和国内多个医学团队、科学研究团队的紧密合作下顺利完成的,这也充分体现了基础科学研究、医学以及工业界转化医学的合作对于疾病机理研究和新药研发的重大推动作用。” 本课题的研究经费受中国科技部、国家自然科学基金委、北京市政府和清华大学支持。 ZhaoR,WangZ,WangG,GengJ,WuH,LiuX,BinE,SuiJ,DaiH,TangN.Sustainedamphiregulinexpressioninintermediatealveolarstemcellsdrivesprogressivefibrosis.CellStemCell.2024Jul27:S1934-5909(24)00254-6.